Nueva terapia de primera línea para el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración mutado en el gen HRR

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Escrito por linda hohnholz

Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson anunció hoy los resultados iniciales del estudio de fase 3 MAGNITUDE que evalúa el uso en investigación de niraparib, un inhibidor selectivo de la poli-ADP ribosa polimerasa (PARP), en combinación con acetato de abiraterona más prednisona en pacientes con castración metastásica. cáncer de próstata resistente (mCRPC) con o sin alteraciones específicas del gen de reparación de recombinación homóloga (HRR). En el análisis final de supervivencia libre de progresión radiográfica (rPFS), la combinación de tratamiento de niraparib y acetato de abiraterona más prednisona demostró una mejora estadísticamente significativa en pacientes con alteraciones del gen HRR. Los resultados se presentarán en una presentación oral de última hora (Resumen n.º 12; Sesión de resumen oral A) en el Simposio sobre cánceres genitourinarios de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO GU), que tendrá lugar en San Francisco y de forma virtual del 17 al 19 de febrero de 2022 .

MAGNITUDE (NCT03748641) es un estudio multicéntrico de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que evalúa la seguridad y eficacia de la combinación de niraparib y acetato de abiraterona más prednisona como terapia de primera línea en pacientes con CPRCm. El estudio MAGNITUDE se diseñó intencionalmente con dos cohortes independientes para evaluar el efecto del tratamiento en pacientes con y sin alteraciones del gen HRR (incluidas las alteraciones ATM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, HDAC2, PALB2) frente al estándar de atención. La cohorte de pacientes con alteraciones del gen HRR identificadas prospectivamente inscribió a 423 pacientes, con pacientes aleatorizados para recibir la combinación de niraparib y acetato de abiraterona más prednisona (grupo de combinación [n=212]) o placebo y acetato de abiraterona más prednisona (grupo de control [n =211]). A los 18.6 meses de mediana de seguimiento, los pacientes del grupo de combinación de la cohorte con alteraciones del gen HRR mostraron una mejora significativa en la SLPr, con una reducción del riesgo de progresión o muerte del 27 % (cociente de riesgo [HR] 0.73; p =0.022). Esta mejora fue más pronunciada en pacientes con alteraciones del gen BRCA1/2, donde se observó una reducción del riesgo de rPFS del 47 % (HR 0.53; p=0.001), según lo analizó la revisión central independiente ciega (BICR). Se observó una mejora consistente pero mayor en la rPFS evaluada por el investigador, que mostró una reducción general del riesgo del 36 % en pacientes con alteraciones del gen HRR (HR: 0.64; p=0.002) y una reducción del riesgo del 50 % en pacientes con el gen BRCA1/2 alteraciones (HR: 0.50; p=0.0006).

La cohorte sin alteraciones del gen HRR (n = 233) cumplió con los criterios de inutilidad predefinidos en agosto de 2020, y no mostró ningún beneficio de la combinación de tratamientos (HR>1) en la población con biomarcadores HRR negativos. La inscripción en esta cohorte se detuvo en el momento de la inutilidad por recomendación del Comité Independiente de Monitoreo de Datos. Los investigadores y los pacientes no fueron cegados y se les dio la oportunidad de continuar el tratamiento con niraparib y acetato de abiraterona más prednisona o recibir solo acetato de abiraterona más prednisona a discreción del investigador del estudio.

En pacientes con alteraciones del gen HRR, también se observaron mejoras clínicamente relevantes en los resultados en este primer análisis intermedio para criterios de valoración secundarios, incluido el tiempo hasta el inicio de la quimioterapia citotóxica, el tiempo hasta la progresión sintomática y el tiempo hasta la progresión del PSA. Además, la tasa de respuesta objetiva mejoró con la combinación de niraparib y acetato de abiraterona más prednisona. Los datos de supervivencia general eran inmaduros en este análisis intermedio y el seguimiento continuará para todos los criterios de valoración secundarios.

El perfil de seguridad observado de la combinación de niraparib y acetato de abiraterona más prednisona coincidió con el perfil de seguridad conocido de cada agente. De los pacientes con alteraciones del gen HRR, el 67 por ciento experimentó eventos adversos (EA) de grado 3 y el 46.4 por ciento experimentó EA de grado 4, en gran parte debido a la anemia y la fatiga. Las tasas de interrupción para el brazo de combinación y el brazo de control fueron del 10.8 por ciento y del 4.7 por ciento, respectivamente. La combinación de niraparib y acetato de abiraterona más prednisona también mantuvo la calidad de vida general en comparación con el placebo y el acetato de abiraterona más prednisona según lo medido en la escala de Evaluación funcional de la terapia del cáncer de próstata (FACT-P).

Los pacientes con alteraciones del gen HRR, como BRCA1/2, tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de próstata, y el cáncer de próstata relacionado con BRCA suele ser agresivo. La supervivencia a largo plazo es baja para los pacientes con mCRPC y aquellos que tienen alteraciones del gen HRR enfrentan un peor pronóstico, lo que genera una importante necesidad médica no satisfecha de terapias novedosas en esta enfermedad.

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