Las células madre mutantes desafían las reglas del desarrollo

Imagina que estás horneando un pastel, pero te quedas sin sal. Incluso con el ingrediente que falta, la masa todavía parece masa para pastel, por lo que la metes en el horno y cruzas los dedos, esperando terminar con algo bastante parecido a un pastel normal. En cambio, regresa una hora más tarde para encontrar un bistec completamente cocido.

Suena como una broma pesada, pero este tipo de transformación impactante es lo que realmente le sucedió a un plato de células madre de ratón cuando los científicos de los Institutos Gladstone eliminaron solo un gen: las células madre destinadas a convertirse en células del corazón de repente se parecían a las precursoras de las células cerebrales. La observación casual de los científicos está cambiando lo que creían saber sobre cómo las células madre se convierten en células adultas y mantienen su identidad a medida que maduran.

"Esto realmente desafía los conceptos fundamentales sobre cómo las células mantienen el rumbo una vez que se embarcan en su camino para convertirse en células del corazón o del cerebro", dice Benoit Bruneau, PhD, director del Instituto Gladstone de Enfermedades Cardiovasculares y autor principal del nuevo estudio publicado en Naturaleza.

No hay vuelta atrás

Las células madre embrionarias son pluripotentes: tienen la capacidad de diferenciarse o transformarse en todo tipo de células en un cuerpo adulto completamente formado. Pero se requieren muchos pasos para que las células madre den lugar a tipos de células adultas. En su camino para convertirse en células del corazón, por ejemplo, las células madre embrionarias primero se diferencian en mesodermo, uno de los tres tejidos primitivos que se encuentran en los primeros embriones. Más adelante en el camino, las células del mesodermo se ramifican para formar huesos, músculos, vasos sanguíneos y células cardíacas latientes.

En general, se acepta que una vez que una célula ha comenzado a diferenciarse por uno de estos caminos, no puede dar la vuelta para elegir un destino diferente.

“Casi todos los científicos que hablan sobre el destino de las células usan una imagen del paisaje de Waddington, que se parece mucho a una pista de esquí. con diferentes pistas de esquí que descienden hacia valles empinados y separados”, dice Bruneau, quien también es presidente de William H. Younger en Investigación Cardiovascular en Gladstone y profesor de pediatría en UC San Francisco (UCSF). "Si una celda está en un valle profundo, no hay forma de que salte a un valle completamente diferente".

Hace una década, el investigador sénior de Gladstone, Shinya Yamanaka, MD, PhD, descubrió cómo reprogramar células adultas completamente diferenciadas en células madre pluripotentes inducidas. Si bien esto no le dio a las células la capacidad de saltar entre valles, actuó como un telesilla de regreso a la cima del paisaje de diferenciación.

Desde entonces, otros investigadores han descubierto que con las señales químicas correctas, algunas células se pueden convertir en tipos estrechamente relacionados a través de un proceso llamado "reprogramación directa", como un atajo a través del bosque entre las pistas de esquí vecinas. Pero en ninguno de estos casos las células pudieron saltar espontáneamente entre caminos de diferenciación drásticamente diferentes. En particular, las células del mesodermo no pudieron convertirse en las precursoras de tipos tan distantes como las células cerebrales o las células intestinales.

Sin embargo, en el nuevo estudio, Bruneau y sus colegas muestran que, para su sorpresa, los precursores de las células del corazón pueden transformarse directamente en precursores de las células del cerebro, si falta una proteína llamada Brahma.

Una observación sorprendente

Los investigadores estaban estudiando el papel de la proteína Brahma en la diferenciación de las células del corazón, pues descubrieron en 2019 que funciona junto con otras moléculas asociadas a la formación del corazón.

En un plato de células madre embrionarias de ratón, utilizaron enfoques de edición del genoma CRISPR para desactivar el gen Brm (el que produce la proteína Brahma). Y notaron que las células ya no se diferenciaban en los precursores normales de las células del corazón.

“Después de 10 días de diferenciación, las células normales están latiendo rítmicamente; claramente son células del corazón”, dice Swetansu Hota, PhD, primer autor del estudio y científico del personal en Bruneau Lab. “Pero sin Brahma, solo había una masa de células inertes. Sin golpes en absoluto”.

Después de un análisis más detallado, el equipo de Bruneau se dio cuenta de que la razón por la que las células no latían era porque la eliminación de Brahma no solo desactivó los genes necesarios para las células del corazón, sino que también activó los genes necesarios en las células cerebrales. Las células precursoras del corazón eran ahora células precursoras del cerebro.

Luego, los investigadores siguieron cada paso de la diferenciación e inesperadamente descubrieron que estas células nunca volvieron a un estado pluripotente. En cambio, las células dieron un salto mucho mayor entre los caminos de las células madre que nunca antes.

“Lo que vimos es que una celda en un valle del paisaje de Waddington, con las condiciones adecuadas, puede saltar a un valle diferente sin tener que subir primero a la cumbre”, dice Bruneau.

Lecciones para la enfermedad

Si bien el entorno de las células en una placa de laboratorio y en un embrión completo es bastante diferente, las observaciones de los investigadores brindan lecciones sobre la salud y la enfermedad de las células. Las mutaciones en el gen Brm se han asociado con enfermedades cardíacas congénitas y con síndromes que involucran la función cerebral. El gen también está involucrado en varios tipos de cáncer.

"Si la eliminación de Brahma puede convertir las células del mesodermo (como los precursores de las células del corazón) en células del ectodermo (como los precursores de las células del cerebro) en el plato, entonces quizás las mutaciones en el gen Brm son las que dan a algunas células cancerosas la capacidad de alterar masivamente su programa genético". dice Bruneau.

Los hallazgos también son importantes a nivel de investigación básica, agrega, ya que pueden arrojar luz sobre cómo las células pueden cambiar su carácter en entornos de enfermedades, como la insuficiencia cardíaca, y para desarrollar terapias regenerativas, por ejemplo, induciendo nuevas células cardíacas.

“Nuestro estudio también nos dice que los caminos de diferenciación son mucho más intrincados y frágiles de lo que pensábamos”, dice Bruneau. "Un mejor conocimiento de las vías de diferenciación también puede ayudarnos a comprender los defectos cardíacos congénitos y otros defectos, que surgen en parte a través de una diferenciación defectuosa".

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