Nueva información sobre cómo la diafonía entre las células pancreáticas puede provocar una forma rara de diabetes

Escrito por editor

Las enzimas digestivas mutantes se agregan en las células beta productoras de insulina cercanas, lo que desencadena una afección hereditaria que puede arrojar luz sobre otras enfermedades del páncreas.

Versión para imprimir, PDF y correo electrónico

En el páncreas, las células beta productoras de insulina se agrupan con otras células endocrinas productoras de hormonas y están rodeadas por células pancreáticas exocrinas que secretan enzimas digestivas. Los investigadores del Centro de Diabetes Joslin ahora han demostrado cómo una forma de la rara enfermedad hereditaria conocida como diabetes de inicio maduro de los jóvenes (MODY) es impulsada por enzimas digestivas mutadas generadas en células exocrinas pancreáticas que luego son absorbidas por células beta vecinas secretoras de insulina.

Este hallazgo puede ayudar a comprender otras enfermedades del páncreas, incluida la diabetes tipo 1 o tipo 2, en las que la diafonía molecular anormal entre estos dos grupos de células podría desempeñar un papel perjudicial, dijo el investigador principal de Joslin, Rohit N. Kulkarni, MD, PhD, Co-Section Head de Joslin's Islet and Regenerative Biology Section y Profesor de Medicina en Harvard Medical School.

La mayoría de las versiones de MODY son causadas por una sola mutación en genes que expresan proteínas en las células beta. Pero en una forma de MODY llamada MODY8, se sabe que un gen mutado en las células exocrinas cercanas inicia este proceso dañino, dijo Kulkarni, autor correspondiente en un artículo de Nature Metabolism que presenta el trabajo. Los científicos de su laboratorio descubrieron que en MODY8, las enzimas digestivas generadas por este gen mutado se agregan en las células beta y perjudican su salud y la función de liberación de insulina.

“Si bien el páncreas endocrino y exocrino forman dos partes distintas con funciones dispares, su estrecha relación anatómica da forma a su destino”, dijo Sevim Kahraman, PhD, investigador postdoctoral en el laboratorio Kulkarni y autor principal del artículo. “La condición patológica que se desarrolla en una parte afecta a la otra”.

“Aunque MODY8 es una enfermedad muy rara, puede arrojar luz sobre los mecanismos generales involucrados en el desarrollo de la diabetes”, dijo Anders Molven, PhD, autor colaborador y profesor de la Universidad de Bergen en Noruega. “Nuestros hallazgos demuestran cómo un proceso patológico que comienza en el páncreas exocrino eventualmente puede afectar a las células beta productoras de insulina. Creemos que tal diafonía exocrino-endocrina negativa podría ser particularmente relevante para comprender algunos casos de diabetes tipo 1".

Kulkarni explicó que el gen CEL (carboxil éster lipasa) mutado en MODY8 también se considera un gen de riesgo para la diabetes tipo 1. Eso plantea la pregunta de si algunos casos de diabetes tipo 1 también presentan estas proteínas mutantes agregadas en las células beta, dijo.

El estudio comenzó modificando una línea celular exocrina (acinar) humana para expresar la proteína CEL mutante. Cuando las células beta se bañaron en una solución de células exocrinas mutadas o normales, las células beta absorbieron tanto las proteínas mutadas como las normales, trayendo un mayor número de proteínas mutadas. Las proteínas normales fueron degradadas por procesos regulares en las células beta y desaparecieron durante varias horas, pero las proteínas mutantes no lo hicieron, sino que formaron agregados de proteínas.

Entonces, ¿cómo afectaron estos agregados a la función y la salud de las células beta? En una serie de experimentos, Kahraman y sus colegas demostraron que las células no secretaban insulina tan bien como se les pedía, proliferaban más lentamente y eran más vulnerables a la muerte.

Ella confirmó estos hallazgos a partir de líneas celulares con experimentos en células de donantes humanos. A continuación, trasplantó células exocrinas humanas (de nuevo expresando la enzima digestiva mutada o normal) junto con células beta humanas en un modelo de ratón diseñado para aceptar células humanas. "Incluso en ese escenario, podría mostrar que la proteína mutada es absorbida más por la célula beta en comparación con la proteína normal, y forma agregados insolubles", dijo Kulkarni.

Además, al examinar los páncreas de personas con MODY8 que murieron por otras causas, los investigadores vieron que las células beta contenían la proteína mutada. “En donantes sanos, no encontramos ni siquiera la proteína normal en la célula beta”, dijo.

“Esta historia de MODY8 comenzó originalmente con la observación clínica de pacientes con diabetes que también tenían problemas digestivos, lo que condujo al hallazgo de un denominador genético común”, dijo Helge Raeder, MD, coautor y profesor de la Universidad de Bergen. “En el estudio actual, cerramos el círculo vinculando mecánicamente estos hallazgos clínicos. Contrariamente a nuestras expectativas, una enzima digestiva normalmente destinada al intestino fue engañada para ingresar al islote pancreático en estado de enfermedad, lo que finalmente comprometió la secreción de insulina”.

Hoy en día, las personas con MODY8 reciben tratamiento con insulina o medicamentos orales para la diabetes. Kulkarni y sus colegas buscarán formas de diseñar terapias más personalizadas y adaptadas. "Por ejemplo, ¿podemos disolver estos agregados de proteínas o limitar su agregación en la célula beta?" él dijo. "Podemos tomar pistas de lo que se ha aprendido en otras enfermedades como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson que tienen un mecanismo de agregación similar en las células".

Versión para imprimir, PDF y correo electrónico

Acerca del autor.

editor

La editora en jefe de eTurboNew es Linda Hohnholz. Tiene su sede en la sede central de eTN en Honolulu, Hawái.

Deja un comentario