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Se descubre un nuevo vínculo entre el Alzheimer y las disfunciones de las células inmunitarias

Escrito por editor

Estudiar las complejas causas de la enfermedad de Alzheimer y cómo tratar y prevenir esta afección es como resolver un rompecabezas de muchas piezas, en el que cada uno de los científicos aborda una pequeña sección, sin estar seguros de cómo podría encajar en el panorama general. Ahora, los investigadores de los Institutos Gladstone han determinado cómo encajan entre sí un puñado de secciones de rompecabezas que antes no estaban conectadas.

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En un estudio publicado en la revista iScience, el equipo demuestra que la actividad epiléptica sutil fomenta la inflamación cerebral anormal en modelos de ratón que simulan aspectos clave de la enfermedad de Alzheimer. Los científicos muestran que múltiples actores conocidos en la enfermedad de Alzheimer encajan en este intrigante vínculo entre el sistema nervioso y el sistema inmunológico, incluida la proteína tau, a menudo mal plegada y agregada en cerebros enfermos, y TREM2, un factor de riesgo genético para la enfermedad.

“Nuestros hallazgos sugieren formas de prevenir y revertir las anomalías relacionadas con el Alzheimer tanto en las redes cerebrales como en las funciones inmunes”, dice el Dr. Lennart Mucke, director del Instituto Gladstone de Enfermedades Neurológicas y autor principal del nuevo estudio. "Estas intervenciones podrían reducir los síntomas de la enfermedad e incluso podrían ayudar a modificar el curso de la enfermedad".

Conectando la actividad epiléptica y la inflamación cerebral

Los científicos saben desde hace un tiempo que la enfermedad de Alzheimer está asociada con una inflamación crónica en el cerebro. Un impulsor de esta inflamación parece ser la acumulación de proteínas amiloides en forma de "placas", un sello neuropatológico de la enfermedad.

En el nuevo estudio, los investigadores identificaron la actividad epiléptica no convulsiva como otro factor crítico de la inflamación cerebral crónica en un modelo de ratón relacionado con el Alzheimer. Este tipo sutil de actividad epiléptica también ocurre en una proporción sustancial de personas con enfermedad de Alzheimer y puede ser un predictor de un deterioro cognitivo más rápido en los pacientes.

“Una forma en que esta actividad epiléptica subclínica puede acelerar el deterioro cognitivo es promoviendo la inflamación cerebral”, dice Melanie Das, PhD, científica del grupo de Mucke y autora principal del artículo. "Estábamos emocionados de encontrar dos intervenciones terapéuticas que suprimieron tanto la actividad epiléptica como la inflamación cerebral".

En el modelo de ratón, los científicos evitaron ambas anomalías mediante el uso de ingeniería genética para eliminar la proteína tau, que promueve la hiperexcitabilidad neuronal (la activación de demasiadas neuronas al mismo tiempo). También pudieron revertir las alteraciones de la red neuronal y las células inmunes, al menos en parte, al tratar a los ratones con el fármaco antiepiléptico levetiracetam.

Un ensayo clínico reciente de levetiracetam que surgió del trabajo anterior de Mucke reveló beneficios cognitivos en pacientes con enfermedad de Alzheimer y actividad epiléptica subclínica, y se están desarrollando terapias para reducir la tau, también basándose en la investigación en el laboratorio de Mucke. El nuevo estudio reafirma lo prometedores que podrían ser estos tratamientos para las personas en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer.

Función novedosa de un gen de riesgo de Alzheimer impactante

La inflamación no es todos iguales; puede provocar enfermedades, como es el caso de afecciones como la artritis reumatoide, o puede ayudar al cuerpo a sanar, por ejemplo, después de un corte.

“Es importante diferenciar si la enfermedad de Alzheimer causa demasiada inflamación mala, una falla en la inflamación buena o ambas cosas”, dice Mucke, quien también es profesor distinguido de neurociencia Joseph B. Martin y profesor de neurología en la UC San Francisco. "Observar la activación de las células inflamatorias en el cerebro no te dice de inmediato si la activación es buena o mala, por lo que decidimos investigar más a fondo".

Mucke y sus colegas descubrieron que, cuando redujeron la actividad epiléptica en el cerebro del ratón, uno de los factores inflamatorios más afectados fue TREM2, que es producido por microglia, las células inmunes residentes del cerebro. Las personas con variantes genéticas de TREM2 tienen de dos a cuatro veces más probabilidades de desarrollar la enfermedad de Alzheimer que las personas con TREM2 normal, pero los científicos todavía están tratando de descifrar las funciones precisas que desempeña esta molécula en la salud y la enfermedad.

Los científicos demostraron por primera vez que TREM2 aumentaba en cerebros de ratones con placas amiloides, pero se reducía después de la supresión de su actividad epiléptica. Para averiguar por qué, examinaron si TREM2 afecta la susceptibilidad de los ratones a dosis bajas de un fármaco que puede causar actividad epiléptica. Los ratones con niveles reducidos de TREM2 mostraron más actividad epiléptica en respuesta a este fármaco que los ratones con niveles normales de TREM2, lo que sugiere que TREM2 ayuda a la microglía a suprimir las actividades neuronales anormales.

"Esta función de TREM2 fue bastante inesperada y sugiere que el aumento de los niveles de TREM2 en el cerebro en realidad podría tener un propósito beneficioso", dice Das. “TREM2 se ha estudiado principalmente en relación con las características patológicas de la enfermedad de Alzheimer, como placas y ovillos. Aquí, encontramos que esta molécula también tiene un papel en la regulación de las funciones de la red neuronal ".

"Las variantes genéticas de TREM2 que aumentan el riesgo de enfermedad de Alzheimer parecen afectar su función", añade Mucke. "Si TREM2 no funciona correctamente, podría ser más difícil para las células inmunitarias suprimir la hiperexcitabilidad neuronal, lo que a su vez podría contribuir al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer y acelerar el deterioro cognitivo".

Varias compañías farmacéuticas están desarrollando anticuerpos y otros compuestos para mejorar la función de TREM2, principalmente para mejorar la eliminación de placas amiloides. Según Mucke, estos tratamientos también podrían ayudar a suprimir la actividad de red anormal en la enfermedad de Alzheimer y afecciones relacionadas.

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La editora en jefe es Linda Hohnholz.

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